妊娠早期使用SSRIs对先天性畸形的影响：900多万新生儿队列研究的系统回顾和荟萃分析

选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)自上市以来，已经成为治疗抑郁症、焦虑症和其他精神疾病的一线药物。暴露于抗抑郁药的孕妇中，大约63％-85％接受SSRIs治疗。SSRIs被认为通过增加神经递质5-HT的突触生物利用度(synapticbioavailability)来治疗精神疾病， 5-HT很容易穿过胎盘，在胚胎形成过程中会影响某些种类的细胞和组织，可能导致某些先天性畸形，尤其是心脏畸形。

2005年12月，FDA警告说，在妊娠前三个月接触帕罗西汀（一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI））可能会增加心脏畸形的风险。从那时起，孕妇在怀孕期间使用SSRIs与婴儿先天性畸形之间的关联一直是许多讨论和争议的主题。本研究的目的是系统地回顾妊娠早期使用SSRIs与先天性畸形风险之间的关联。

方法

研究方案已在PROSPERO（CRD42018088358）注册。通过PubMed，Embase，Web of Science和CochraneLibrary数据库，搜索2018年1月17日之前，在妊娠早期暴露于SSRIs的母亲所生婴儿的先天性畸形的队列研究。采用随机效应模型计算总体相对风险（RRs）。

结果

共确定了29项队列研究(1996年-2017年)，包括9,085,954名新生儿。这些研究包括25项针对一般人群女性的研究，8项针对精神障碍女性的研究，以及6项同时针对这两个群体的研究；7,926,215名未接受治疗的无精神障碍孕妇，1,916,076名未接受SSRI治疗的精神障碍孕妇，以及59894名接受SSRI治疗的精神障碍孕妇；7,590,399人来自欧洲(15项研究)，1,206,094人来自北美(10项研究)，289,461人来自日本和以色列(4项研究)。

• 总体而言，SSRIs的使用与整体重大先天性异常（MCAs，RR 1.11,95％CI 1.03-1.19）和先天性心脏缺陷（CHD，RR 1.24,95％CI 1.11-1.37）的风险增加有关。对于有精神病诊断的女性来说，没有观察到明显的风险增加（MCAs，RR1.04,95％CI 0.95-1.13; CHD，RR 1.06,95％CI 0.90-1.26）。

• 西酞普兰暴露（MCAs，RR1.20,95％CI 1.09至1.31;CHD，RR 1.24,95％CI 1.02至1.51），氟西汀暴露（MCAs，RR 1.17,95％CI 1.07至1.28;CHD 1.30,95％CI 1.12-1.53），帕罗西汀暴露（MCAs,RR 1.18,95％CI 1.05-1.32; CHD，RR1.17,95％CI 0.97-1.41）观察到类似的显著相关性；仅对有精神病诊断的女性进行分析，则不具有统计学意义。

• 妊娠早期使用西酞普兰与间隔缺损（RR1.81,95％CI1.22-2.68，I²=0，P=0.55），RVOTD（RR 1.59,95％CI 1.08-2.35，I²=0，P=0.54），眼缺陷（RR 2.00,95％CI 1.13-3.54，I²=0，P=0.55 ），泌尿系统缺陷（RR1.72,95％CI 1.27-2.33，I²=0，P=0.72）和尿道下裂（RR 1.87,95％CI 1.23-2.83，I²=0，P=0.43）风险增加相关。

• 妊娠早期使用氟西汀与室间隔缺损（RR1.65,95％CI 1.02-2.67，I²=0，P=0.99），RVOTD（RR1.63,95％CI 1.11-2.41，I²=18.0％，P=0.30），神经管缺陷（RR 2.28,95％CI 1.28-4.06，I²=0，P=0.76），耳，面和颈部缺损（RR 3.45,95％CI 1.28-9.29，I²=0，P=0.41）风险增加有关。

• 妊娠早期使用帕罗西汀与RVOTD（RR2.15,95％CI 1.04~4.44，I²=67.0％，P=0.049），眼缺陷（RR 2.26,95％CI 1.26- 4.04，I²=0，P=0.53），腭裂（RR 2.82，95％CI 1.26-6.32，I²=0，P=0.83）风险增加相关。

• 舍曲林与室间隔缺损（RR 2.69,95％CI 1.76-4.10,I²=16.8％，P=0.31），房间隔缺损（RR 2.07,95％CI 1.26-3.39,I²=0，P=0.54）和呼吸系统缺陷（RR 2.65,95％CI 1.32-5.32，I²=0，P=0.45），肢体缺陷（RR 1.42,95％CI 1.03 -1.95，I²=0，P=0.54），马蹄内翻足（RR 1.72，95％CI 1.11-2.65，I²=0，P=0.77）相关。

• 艾司西酞普兰暴露与马蹄内翻足（RR 2.18,95％CI 1.16-4.08），腹壁缺损（RR 3.52,95％CI 1.56-7.93）和胃痉挛（RR 3.95,95％CI 1.46-10.68）风险增加相关。

• 在孕早期暴露于氟伏沙明和MCAs之间没有统计学上显着的相关性（RR 0.77,95％CI 0.49-1.21，I²=0，P=0.79）。

SSRIs与婴儿先天性畸形的风险

SSRIs与主要先天性异常的风险

SSRIs与先天性心脏病的风险

SSRIs与婴儿室间隔缺损的风险

结论

累积证据表明，SSRI药物导致先天性畸形的风险一般较小，并且反对SSRIs的实质性致畸作用。在怀孕期间决定是否继续或停止使用SSRIs治疗时，应谨慎行事。对患有严重抑郁症的母亲来说，停止治疗可能比继续使用SSRIs对婴儿更有害。这些信息可能有助于孕妇及其医疗保健提供者做出更明智的治疗决策。

参考文献

Gao SY, Wu QJ,et al. Selectiveserotonin reuptake inhibitor use during early pregnancy and congenitalmalformations: a systematic review and meta-analysis of cohort studies of morethan 9 million births.BMC Med. 2018 Nov 12;16(1):205. doi:10.1186/s12916-018-1193-5.

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